Zepatier

Aktivne supstance: Elbasvir, Grazoprevir

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima.

Zepatier^®, 50 mg + 100 mg, film tablete

Zepatier je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa C (engl. chronic hepatitis C, CHC) kod odraslih (videti odeljke posvećene doziranju kod odrslih i posebnim merama opreza).

Za aktivnost protiv specifičnih genotipova virusa hepatitisa C (HCV), videti odeljak posvećen posebnim merama opreza.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci.

Pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C) (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Istovremena primena sa inhibitorima polipeptidnog prenosnika organskih anjona 1B (engl. organic anion transporting polypeptide 1B, OATP1B), poput rifampicina, atazanavira, darunavira, lopinavira, sakvinavira, tipranavira, kobicistata ili ciklosporina (videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i interakcijama sa drugim lekovima).

Istovremena primena sa induktorima citohroma P450 3A (CYP3A) ili P-glikoproteina (P-gp), poput efavirenza, fenitoina, karbamazepina, bosentana, etravirina, modafinila ili kantariona (Hypericum perforatum) (videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i interakcijama sa drugim lekovima).

Povećane vrednosti ALT-a

Nivo kasnih povećanja vrednosti ALT-a tokom terapije direktno je povezan sa izloženošću grazopreviru u plazmi. Tokom kliničkih ispitivanja leka Zepatier sa ribavirinom ili bez njega, kod <1% ispitanika zabeležena su povećanja vrednosti ALT-a iznad normalnih vrednosti do više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) (videti odeljak 4.8). Veći nivoi kasnih povećanja vrednosti ALT-a zabeleženi su kod žena (2% [11/652], Azijata (2% [4/165] i ispitanika uzrasta od ≥ 65 godina (2% [3/187]) (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima). Ta kasna povećanja ALT-a su obično nastupila u 8. nedelji terapije ili nakon 8. nedelje terapije.

Potrebno je uraditi laboratorijske analize funkcije jetre pre početka terapije, u 8. nedelji terapije, i u skladu sa kliničkom potrebom. Kod pacijenata koji primaju terapiju tokom 16 nedelja potrebno je uraditi i dodatne laboratorijske analize funkcije jetre u 12. nedelji terapije.

Pacijente treba uputiti da se bez odlaganja obrate svom zdravstvenom radniku ako primete zamor, slabost, gubitak apetita, mučninu i povraćanje, žuticu ili promenu boje fecesa.

Treba razmotriti prekid terapije lekom Zepatier ako se potvrdi da su vrednosti ALT-a veće od 10 puta iznad GGN-a.

Terapiju lekom Zepatier treba prekinuti ako se uz povećane vrednosti ALT-a pojave i znakovi ili simptomi zapaljenja jetre ili porast vrednosti konjugovanog bilirubina, alkalne fosfataze ili internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR).

Aktivnost protiv pojedenih genotipova

Efikasnost leka Zepatier nije dokazana kod pacijenata sa HCV-om genotipa 2, 3, 5 i 6. Ne preporučuje se primena leka Zepatier kod pacijenata zaraženih tim genotipovima.

Ponovljena terapija

Nije dokazana efikasnost leka Zepatier kod pacijenata prethodno izloženih leku Zepatier ili lekovima iz istih klasa lekova kojima pripada lek Zepatier (inhibitori NS5A ili inhibitori NS3/4A, osim telaprevira, simeprevira, boceprevira).

Interakcije sa lekovima

Istovremena primena leka Zepatier i inhibitora OATP1B je kontraindikovana jer može značajno da poveća koncentracije grazoprevira u plazmi.

Istovremena primena leka Zepatier i induktora CYP3A ili P-gp-a je kontraindikovana jer može značajno smanjiti koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i oslabiti terapijsko dejstvo leka Zepatier (videti odeljke posvećene kontraindikacijama i interakcijama s drugim lekovima).

Istovremena primena leka Zepatier i snažnih inhibitora CYP3A povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira i stoga se ne preporučuje (videti odeljak posvećen interakcijama s drugim lekovima).

Istovremena infekcija HCV-om i HBV-om (virusom hepatitisa B)

Bezbednost i efikasnost leka Zepatier nisu ispitivane kod pacijenata sa istovremenom infekcijom HCV-om i HBV-om.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Zepatier se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer bezbednost i efikasnost u toj populaciji nisu ustanovljene.

Pomoćne supstance

Lek Zepatier sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Zepatier sadrži 3,04 mmol (ili 69,85 mg) natrijuma po dozi. Savetuje se poseban opez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Mogućnost uticaja drugih lekova na lek Zepatier

Grazoprevir je supstrat transportera lekova OATP1B. Istovremena primena leka Zepatier sa lekovima koji inhibiraju transportere OATP1B je kontraindikovana jer može dovesti do značajnog povećanja koncentracije grazoprevira u plazmi (videti odeljke posvećene kontraindikacijama i posebnim merama opreza).

Elbasvir i grazoprevir su supstrati za CYP3A i P-gp. Istovremena primena induktora CYP3A ili P-gp-a sa lekom Zepatier je kontraindikovana jer bi mogla smanjiti koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi, što bi moglo smanjiti terapijsko dejstvo leka Zepatier (videti odeljke kontraindikacijama i posebnim merama opreza).

Istovremena primena leka Zepatier sa snažnim inhibitorima CYP3A povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i stoga se ne preporučuje (videti Tabelu 2 i odeljak posvećen posebnim merama opreza). Očekuje se da će istovremena primena leka Zepatier sa inhibitorima P-gp-a minimalno uticati na koncentracije leka Zepatier u plazmi.

Ne može se isključiti mogućnost da je grazoprevir supstrat za protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na terapiju (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Mogućnost uticaja leka Zepatier na druge lekove

Elbasvir i grazoprevir su inhibitori transportera lekova BCRP-a u crevima ljudi i mogu povećati koncentracije istovremeno primenjenih supstrata BCRP-a u plazmi. Elbasvir ne inhibira CYP3A in vitro, a grazoprevir je slab inhibitor CYP3A kod ljudi. Istovremena primena sa grazoprevirom nije klinički značajno povećala izloženost supstratima CYP3A. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu supstrata CYP3A pri njihovoj istovremenoj primeni sa lekom Zepatier.

Elbasvir uzrokuje minimalnu inhibiciju P-gp-a u crevima ljudi i ne prouzrokuje klinički značajno povećanje koncentracija digoksina (supstrata P-gp-a), ali povećava PIK u plazmi za 11%. Prema podacima in vitro, grazoprevir nije inhibitor P-gp-a. Elbasvir i grazoprevir nisu inhibitori OATP1B kod ljudi. Prema podacima in vitro, ne očekuju se klinički značajne interakcije sa lekom Zepatier kao inhibitorom drugih CYP enzima, UGT1A1, esteraza (CES1, CES2 i CatA), OAT1, OAT3 i OCT2. Prema podacima in vitro ne može se isključiti mogućnost da grazoprevir inhibira BSEP (pumpa za izbacivanje žučnih soli, engl. bile salt export pump, BSEP). Prema podacima in vitro, nije verovatno da će primena višestrukih doza elbasvira ili grazoprevira indukovati metabolizam lekova koji se metabolišu putem izoformi CYP enzima.

Pacijenti na terapiji antagonistima vitamina K

Kako se tokom terapije lekom Zepatier može promeniti fukcija jetre, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti INR.

Interakcije između leka Zepatier i drugih lekova

U Tabeli 2 prikazana je lista ustanovljenih ili potencijalnih interakcija između lekova. Strelica usmerena prema gore ("↑") ili dole ("↓") predstavlja promenu izloženosti koja zahteva praćenje ili prilagođavanje doze tog leka ili znači da se istovremena primena ne preporučuje ili je kontraindikovana. Vodoravna strelica "↔" znači da nije došlo do klinički značajne promene izloženosti.

Opisane interakcije između lekova baziraju se na rezultatima iz ispitivanja sprovedenih ili sa lekom Zepatier ili sa elbasvirom (EBR) i grazoprevirom (GZR) kao pojedinačnim lekovimaa ili predstavljaju predviđene interakcije između lekova koje bi mogle nastupiti kod primene elbasvira ili grazoprevira. Tabela ne uključuje sve interakcije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Tabela 2: Interakcije i preporuke za doziranje kod primene sa drugim lekovima

Lekovi prema terapijskim oblastima	Dejstva na koncentracije leka. Odnos srednjih vrednosti (90% interval pouzdanosti, CI) za PIK, Cmax, C12 ili C24 (verovatan mehanizam interakcije)	Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Zepatier
*LEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST*
Antagonisti H2 receptora
Famotidin (20 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (100 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 1,05 (0,92; 1,18) Cmax 1,11 (0,98; 1,26) C24 1,03 (0,91; 1,17) ↔ Grazoprevir PIK 1,10 (0,95; 1,28) Cmax 0,89 (0,71; 1,11) C24 1,12 (0,97; 1,30)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Inhibitori protonske pumpe
Pantoprazol (40 mg jednom dnevno)/ elbasvir (50 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (100 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 1,05 (0,93; 1,18) Cmax 1,02 (0,92; 1,14) C24 1,03 (0,92; 1,17) ↔ Grazoprevir PIK 1,12 (0,96; 1,30) Cmax 1,10 (0,89; 1,37) C24 1,17 (1,02; 1,34)	Nije potrebno prilagođovanje doze.
Antacidi
Aluminijum ili magnezijum- hidroksid; kalcijum-karbonat	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*ANTIARITMICI*
Digoksin (0,25 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↔ Digoksin PIK 1,11 (1,02; 1,22) Cmax 1,47 (1,25; 1,73) (inhibicija P-gp-a)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*ANTIKOAGULANSI*
Dabigatran eteksilat	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ Dabigatran (inhibicija P-gp-a)	Koncentracije dabigatrana mogu se povećati pri istovremenoj primeni sa elbasvirom, pri čemu se može povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se kliničko i laboratorijsko praćenje.
Antagonisti vitamina K	Interakcija nije ispitivana.	Preporučuje se pažljivo praćenje INR prilikom primene svih antagonista vitamina K, zbog promene funkcije jetre tokom terapije sa lekom Zepatier.
*ANTIKONVULZIVI*
Karbamazepin Fenitoin	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (indukcija CYP3A ili P-gp-a)	Istovremena primena je kontraindikovana.
*ANTIMIKOTICI*
Ketokonazol
(400 mg oralno jednom dnevno)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 1,80 (1,41; 2,29) Cmax 1,29 (1,00; 1,66) C24 1,89 (1,37; 2,60)	Istovremena primena se ne preporučuje.
(400 mg oralno jednom dnevno)/grazoprevir (100 mg pojedinačna doza)	↑ Grazoprevir PIK 3,02 (2,42; 3,76) Cmax 1,13 (0,77; 1,67) (inhibicija CYP3A)	Istovremena primena se ne preporučuje.
*ANTIMIKOBAKTERIJSKI LEKOVI*
Rifampicin
(600 mg pojedinačna i.v. doza)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 1,22 (1,06; 1,40) Cmax 1,41 (1,18; 1,68) C24 1,31 (1,12; 1,53)	Istovremena primena je kontraindikovana.
(600 mg pojedinačna i.v. doza)/grazoprevir (200 mg pojedinačna doza)	↑ Grazoprevir PIK 10,21 (8,68; 12,00) Cmax 10,94 (8,92; 13,43) C24 1,77 (1,40; 2,24) (inhibicija OATP1B)	Istovremena primena je kontraindikovana.
(600 mg pojedinačna oralna doza)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 1,17 (0,98; 1,39) Cmax 1,29 (1,06; 1,58) C24 1,21 (1,03; 1,43)	Istovremena primena je kontraindikovana.
(600 mg pojedinačna oralna doza)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Grazoprevir PIK 8,35 (7,38; 9,45) C_max 6,52 (5,16; 8,24) C₂₄ 1,31 (1,12; 1,53) (inhibicija OATP1B)	Istovremena primena je kontraindikovana.
(600 mg pojedinačna oralna doza)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Grazoprevir PIK 0,93 (0,75; 1,17) Cmax 1,16 (0,82; 1,65) C24 0,10 (0,07; 0,13) (inhibicija OATP1B i indukcija CYP3A)	Istovremena primena je kontraindikovana.
*ANTIASTMATICI*
Montelukast (10 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (200 mg pojedinačna doza)	↔ Montelukast PIK 1,11 (1,01; 1,20) Cmax 0,92 (0,81; 1,06) C24 1,39 (1,25; 1,56)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*ANTAGONISTI ENDOTELINA*
Bosentan	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (indukcija CYP3A ili P-gp-a)	Istovremena primena je kontraindikovana.
*ANTIVIRUSNI LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJE HCV-om*
Sofosbuvir (400 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Sofosbuvir PIK 2,43 (2,12; 2,79) C_max 2,27 (1,72; 2,99) ↔ GS-331007 PIK 1,13 (1,05; 1,21) C_max 0,87 (0,78; 0,96) C₂₄ 1,53 (1,43; 1,63)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*BILJNI SUPLEMENTI*
Kantarion (Hypericum perforatum)	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (indukcija CYP3A ili P-gp-a)	Istovremena primena je kontraindikovana.
ANTIVIRUSNI LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJE HBV-om I HIV-om: *NUKLEOZIDNI/NUKLEOTIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE*
Tenofovir dizoproksil fumarat
(300 mg jednom dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 0,93 (0,82; 1,05) C_max 0,88 (0,77; 1,00) C₂₄ 0,92 (0,18; 1,05) ↔ Tenofovir PIK 1,34 (1,23; 1,47) C_max 1,47 (1,32; 1,63) C₂₄ 1,29 (1,18; 1,41)	Nije potrebno prilagođavanje doze
(300 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Grazoprevir PIK 0,86 (0,55; 1,12) C_max 0,78 (0,51; 1,18) C₂₄ 0,89 (0,78; 1,01) ↔ Tenofovir PIK 1,18 (1,09; 1,28) C_max 1,14 (1,04; 1,25) C₂₄ 1,24 (1,10; 1,39)	Nije potrebno prilagođavanje doze
(300 mg jednom dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (100 mg jednom dnevno)	↔ Tenofovir PIK 1,27 (1,20; 1,35) C_max 1,14 (0,95; 1,36) C₂₄ 1,23 (1,09; 1,40)	Nije potrebno prilagođavanje doze
Lamivudin Abakavir Entekavir	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: Elbasvir Grazoprevir Lamivudin Abakavir Entekavir	Nije potrebno prilagođavanje doze
Emtricitabin (200 mg jednom dnevno)	Interakcija je ispitivana sa elvitegravirom/kobicistatom/ emtricitabinom/tenofovir dizoproksil fumaratom (fiksna kombinacija doza) ↔ Emtricitabin PIK 1,07 (1,03; 1,10) C_max 0,96 (0,90; 1,02) C₂₄ 1,19 (1,13; 1,25)	Nije potrebno prilagođavanje doze
*ANTIVIRUSNI LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJE HIV-om: INHIBITORI PROTEAZE*
Atazanavir/ritonavir
(300 mg jednom dnevno)/ritonavir (100 mg jednom dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↑ Elbasvir PIK 4,76 (4,07; 5,56) C_max 4,15 (3,46; 4,97) C₂₄ 6,45 (5,51; 7,54) (kombinacija mehanizama, uključujući inhibiciju CYP3A) ↔ Atazanavir PIK 1,07 (0,98; 1,17) C_max 1,02 (0,96; 1,08) C₂₄ 1,15 (1,02; 1,29)	Istovremena primena je kontraindikovana.
(300 mg jednom dnevno)/ritonavir (100 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Grazoprevir PIK 10,58 (7,78; 14,39) C_max 6,24 (4,42; 8,81) C₂₄ 11,64 (7,96; 17,02) (kombinacija inhibicije OATP1B i CYP3A) ↔ Atazanavir PIK 1,43 (1,30; 1,57) C_max 1,12 (1,01; 1,24) C₂₄ 1,23 (1,13; 2,34)	Istovremena primena je kontraindikovana.
Darunavir/ritonavir
(600 mg dva puta dnevno)/ritonavir (100 mg dva puta dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 1,66 (1,35; 2,05) C_max 1,67 (1,36; 2,05) C₂₄ 1,82 (1,39; 2,39) ↔ Darunavir PIK 0,95 (0,86; 1,06) C_max 0,95 (0,85; 1,05) C₁₂ 0,94 (0,85; 1,05)	Istovremena primena je kontraindikovana
(600 mg dva puta dnevno)/ritonavir (100 mg dva puta dnevno) / grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Grazoprevir PIK 7,50 (5,92; 9,51) C_max 5,27 (4,04; 6,86) C₂₄ 8,05 (6,33; 10,24) (kombinacija inhibicije OATP1B i CYP3A) ↔ Darunavir PIK 1,11 (0,99; 1,24) C_max 1,10 (0,96; 1,25) C₁₂ 1,00 (0,85; 1,18)	Istovremena primena je kontraindikovana
Lopinavir/ritonavir
(400 mg dva puta dnevno)/ritonavir (100 mg dva puta dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↑ Elbasvir PIK 3,71 (3,05; 4,53) C_max 2,87 (2,29; 3,58) C₂₄ 4,58 (3,72; 5,64) (kombinacija mehanizama, uključujući inhibiciju CYP3A) ↔ Lopinavir PIK 1,02 (0,93; 1,13) C_max 1,02 (0,92; 1,13) C₁₂ 1,07 (0,97; 1,18)
(400 mg dva puta dnevno)/ritonavir (100 mg dva puta dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Grazoprevir PIK 12,86 (10,25; 16,13) C_max 7,31 (5,65; 9,45) C₂₄ 21,70 (12,99; 36,25) (kombinacija inhibicije OATP1B i CYP3A) ↔ Lopinavir PIK 1,03 (0,96; 1,16) C_max 0,97 (0,88; 1,08) C₁₂ 0,97 (0,81; 1,15)
Sakvinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ Grazoprevir (kombinacija mehanizama, uključujući inhibiciju CYP3A)
*ANTIVIRUSNI LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJE HIV-om: NENUKLEOZIDNI INHIBITORI HIV* *REVERZNE TRANSKRIPTAZE*
Efavirenz
(600 mg jednom dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↓ Elbasvir PIK 0,46 (0,36; 0,59) C_max 0,55 (0,41; 0,73) C₂₄ 0,41 (0,28; 0,59) (indukcija CYP3A ili P-gp-a) ↔ Efavirenz PIK 0,82 (0,78; 0,86) C_max 0,74 (0,67; 0,82) C₂₄ 0,91 (0,87; 0,96)	Istovremena primena je kontraindikovana.
(600 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↓ Grazoprevir PIK 0,17 (0,13; 0,24) C_max 0,13 (0,09; 0,19) C₂₄ 0,31 (0,25; 0,38) (indukcija CYP3A ili P-gp-a) ↔ Efavirenz PIK 1,00 (0,96; 1,05) C_max 1,03 (0,99; 1,08) C₂₄ 0,93 (0,88; 0,98)
Etravirin	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (indukcija CYP3A ili P-gp-a)	Istovremena primena je kontraindikovana.
Rilpivirin (25 mg jednom dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 1,07 (1,00; 1,15) C_max 1,07 (0,99; 1,16) C₂₄ 1,04 (0,98; 1,11) ↔ Grazoprevir PIK 0,98 (0,89; 1,07) C_max 0,97 (0,83; 1,14) C₂₄ 1,00 (0,93; 1,07) ↔ Rilpivirin PIK 1,13 (1,07; 1,20) C_max 1,07 (0,97; 1,17) C₂₄ 1,16 (1,09; 1,23)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*ANTIVIRUSNI LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJE HIV-om: INIHIBITORI PRENOSA LANCA* *INTEGRAZE*
Dolutegravir (50 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 0,98 (0,93; 1,04) C_max 0,97 (0,89; 1,05) C₂₄ 0,98 (0,93; 1,03) ↔ Grazoprevir PIK 0,81 (0,67; 0,97) C_max 0,64 (0,44; 0,93) C₂₄ 0,86 (0,79; 0,93) ↔ Dolutegravir PIK 1,16 (1,00; 1,34) C_max 1,22 (1,05; 1,40) C₂₄ 1,14 (0,95; 1,36)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Raltegravir
(400 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 0,81 (0,57; 1,17) C_max 0,89 (0,61; 1,29) C₂₄ 0,80 (0,55; 1,16) ↔ Raltegravir PIK 1,02 (0,81; 1,27) C_max 1,09 (0,83; 1,44) C₁₂ 0,99 (0,80; 1,22)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
(400 mg dva puta dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Grazoprevir PIK 0,89 (0,72; 1,09) C_max 0,85 (0,62; 1,16) C₂₄ 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Raltegravir PIK 1,43 (0,89; 2,30) C_max 1,46 (0,78; 2,73) C₁₂ 1,47 (1,08; 2,00)
*ANTIVIRUSNI LEKOVI ZA LEČENJE INFEKCIJE HIV-om: OSTALI*
Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat (fiksna kombinacija doza)
elvitegravir (150 mg jednom dnevno)/kobicistat (150 mg jednom dnevno)/emtricitabin (200 mg jednom dnevno)/tenofovir dizoproksil fumarat (300 mg jednom dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (100 mg jednom dnevno)	↑ Elbasvir PIK 2,18 (2,02; 2,35) C_max 1,91 (1,77; 2,05) C₂₄ 2,38 (2,19; 2,60) (inhibicija CYP3A i OATP1B) ↑ Grazoprevir PIK 5,36 (4,48; 6,43) C_max 4,59 (3,70; 5,69) C₂₄ 2,78 (2,48; 3,11) (inhibicija CYP3A i OATP1B) ↔ Elvitegravir PIK 1,10 (1,00; 1,21) C_max 1,02 (0,93; 1,11) C₂₄ 1,31 (1,11; 1,55) ↔ Kobicistat PIK 1,49 (1,42; 1,57) C_max 1,39 (1,29; 1,50) ↔ Emtricitabin PIK 1,07 (1,03; 1,10) C_max 0,96 (0,90; 1,02) C₂₄ 1,19 (1,13; 1,25) ↔ Tenofovir PIK 1,18 (1,13; 1,24) C_max 1,25 (1,14; 1,37) C₂₄ 1,20 (1,15; 1,26)	Istovremena primena sa lekom Zepatier je kontraindikovana.
(20 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Atorvastatin PIK 3,00 (2,42; 3,72) C_max 5,66 (3,39; 9,45) (prvenstveno zbog inhibicije BCRP-a u crevima) ↔ Grazoprevir PIK 1,26 (0,97; 1,64) C_max 1,26 (0,83; 1,90) C₂₄ 1,11 (1,00; 1,23)	Pri istovremenoj primeni sa lekom Zepatier, dnevna doza atorvastatina ne sme da bude veća od 20 mg.
(10 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Atorvastatin PIK 1,94 (1,63; 2,33) C_max 4,34 (3,10; 6,07) C₂₄ 0,21 (0,17; 0,26)	Pri istovremenoj primeni sa lekom Zepatier, dnevna doza atorvastatina ne sme da bude veća od 20 mg.
Rosuvastatin
(10 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Rosuvastatin PIK 1,59 (1,33; 1,89) C_max 4,25 (3,25; 5,56) C₂₄ 0,80 (0,70; 0,91) (inhibicija BCRP-a u crevima) ↔ Grazoprevir PIK 1,16 (0,94; 1,44) C_max 1,13 (0,77; 1,65) C₂₄ 0,93 (0,84; 1,03)	Pri istovremenoj primeni sa lekom Zepatier, dnevna doza rosuvastatina ne sme da bude veća od 10 mg.
(10 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↑ Rosuvastatin PIK 2,26 (1,89; 2,69) C_max 5,49 (4,29; 7,04) C₂₄ 0,98 (0,84; 1,13) (inhibicija BCRP-a u crevima) ↔ Elbasvir PIK 1,09 (0,98; 1,21) C_max 1,11 (0,99; 1,26) C₂₄ 0,96 (0,86; 1,08) ↔ Grazoprevir PIK 1,01 (0,79; 1,28) C_max 0,97 (0,63; 1,50) C₂₄ 0,95 (0,87; 1,04)	Pri istovremenoj primeni sa lekom Zepatier, dnevna doza rosuvastatina ne sme da bude veća od 10 mg.
Fluvastatin Lovastatin Simvastatin	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ Fluvastatin (prvenstveno zbog inhibicije BCRP-a u crevima) ↑ Lovastatin (inhibicija CYP3A) ↑ Simvastatin (prvenstveno zbog inhibicije BCRP- a u crevima i inhibicije CYP3A)	Pri istovremenoj primeni sa lekom Zepatier, dnevna doza fluvastatina, lovastatina ili simvastatina ne sme da bude veća od 20 mg.
Pitavastatin (1 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	Pitavastatin Grazoprevir PIK 1,11 (0,91; 1,34) C_max 1,27 (1,07; 1,52) PIK 0,81 (0,70; 0,95) C_max 0,72 (0,57; 0,92) C₂₄ 0,91 (0,82; 1,01)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Pravastatin (40 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Pravastatin PIK 1,33 (1,09; 1,64) C_max 1,28 (1,05; 1,55) ↔ Elbasvir PIK 0,98 (0,93; 1,02) C_max 0,97 (0,89; 1,05) C₂₄ 0,97 (0,92; 1,02) ↔ Grazoprevir PIK 1,24 (1,00; 1,53) C_max 1,42 (1,00; 2,03) C₂₄ 1,07 (0,99; 1,16)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*IMUNOSUPRESIVI*
Ciklosporin (400 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 1,98 (1,84; 2,13) C_max 1,95 (1,84; 2,07) C₂₄ 2,21 (1,98; 2,47) ↑ Grazoprevir PIK 15,21 (12,83; 18,04) C_max 17,00 (12,94; 22,34) C₂₄ 3,39 (2,82; 4,09) (delom zbog inhibicije OATP1B i CYP3A) ↔ Ciklosporin PIK 0,96 (0,90; 1,02) C_max 0,90 (0,85; 0,97) C₁₂ 1,00 (0,92; 1,08)	Istovremena primena je kontraindikovana.
Mikofenolat mofetil (1000 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 1,07 (1,00; 1,14) C_max 1,07 (0,98; 1,16) C₂₄ 1,05 (0,97; 1,14) ↔ Grazoprevir PIK 0,74 (0,60; 0,92) C_max 0,58 (0,42; 0,82) C₂₄ 0,97 (0,89; 1,06) ↔ Mikofenolatna kiselina PIK 0,95 (0,87; 1,03) C_max 0,85 (0,67; 1,07)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Prednizon (40 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 1,17 (1,11; 1,24) C_max 1,25 (1,16; 1,35) C₂₄ 1,04 (0,97; 1,12) ↔ Grazoprevir PIK 1,09 (0,95; 1,25) C_max 1,34 (1,10; 1,62) C₂₄ 0,93 (0,87; 1,00) ↔ Prednizon PIK 1,08 (1,00; 1,17) C_max 1,05 (1,00; 1,10) ↔ Prednizolon PIK 1,08 (1,01; 1,16) C_max 1,04 (0,99; 1,09)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Takrolimus (2 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Elbasvir PIK 0,97 (0,90; 1,06) C_max 0,99 (0,88; 1,10) C₂₄ 0,92 (0,83; 1,02) ↔ Grazoprevir PIK 1,12 (0,97; 1,30) C_max 1,07 (0,83; 1,37) C₂₄ 0,94 (0,87; 1,02) ↑ Takrolimus PIK 1,43 (1,24; 1,64) C_max 0,60 (0,52; 0,69) C₁₂ 1,70 (1,49; 1,94) (inhibicija CYP3A)	Preporučuje se učestalo praćenje koncentracija takrolimusa u punoj krvi, promena funkcije bubrega i neželjeni događaji povezani sa primenom takrolimusa nakon početka istovremene primene.
*INHIBITOR KINAZE*
Sunitinib	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ sunitinib (moguće zbog inhibicije BCRP-a u crevima)	(Istovremena primena leka Zepatier sa sunitinibom može povećati koncentracije sunitiniba, što može dovesti do povećanog rizika od neželjenih događaja povezanih sa sunitinibom. Primenjivati sa oprezom; možda će biti potrebno prilagođavanje doze sunitiniba.
*OPIOIDNA SUPSTITUCIONA TERAPIJA*
Buprenorfin/nalokson
(8 mg/2 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 1,22 (0,98; 1,52) C_max 1,13 (0,87; 1,46) C₂₄ 1,22 (0,99; 1,51) ↔ Buprenorfin PIK 0,98 (0,89; 1,08) C_max 0,94 (0,82; 1,08) C₂₄ 0,98 (0,88; 1,09) ↔ Nalokson PIK 0,88 (0,76; 1,02) C_max 0,85 (0,66; 1,09)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
(8–24 mg/2–6 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Grazoprevir PIK 0,80 (0,53; 1,22) C_max 0,76 (0,40; 1,44) C₂₄ 0,69 (0,54; 0,88) ↔ Buprenorfin PIK 0,98 (0,81; 1,19) C_max 0,90 (0,76; 1,07)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Metadon
(20–120 mg jednom dnevno)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↔ R-metadon PIK 1,03 (0,92; 1,15) C_max 1,07 (0,95; 1,20) C₂₄ 1,10 (0,96; 1,26) ↔ S-metadon PIK 1,09 (0,94; 1,26) C_max 1,09 (0,95; 1,25) C₂₄ 1,20 (0,98; 1,47)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
(20–150 mg jednom dnevno)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	R-metadon S-metadon PIK 1,09 (1,02; 1,17) C_max 1,03 (0,96; 1,11) PIK 1,23 (1,12; 1,35) C_max 1,15 (1,07; 1,25)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*ORALNI KONTRACEPTIVI*
Etinilestradiol (EE)/levonorgestrel (LNG)
(0,03 mg EE/0,15 mg LNG pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg jednom dnevno)	↔ EE PIK 1,01 (0,97; 1,05) C_max 1,10 (1,05; 1,16) ↔ LNG PIK 1,14 (1,04; 1,24) C_max 1,02 (0,95; 1,08)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
(0,03 mg EE/0,15 mg LNG pojedinačna doza)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	EE LNG PIK 1,10 (1,05; 1,14) C_max 1,05 (0,98; 1,12) PIK 1,23 (1,15; 1,32) C_max 0,93 (0,84; 1,03)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*LEKOVI KOJI VEZUJU FOSFATE*
Kalcijum-acetat (2668 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (100 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 0,92 (0,75; 1,14) C_max 0,86 (0,71; 1,04) C₂₄ 0,87 (0,70; 1,09) ↔ Grazoprevir PIK 0,79 (0,68; 0,91) C_max 0,57 (0,40; 0,83) C₂₄ 0,77 (0,61; 0,99)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
Sevelamer-karbonat (2400 mg pojedinačna doza)/elbasvir (50 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (100 mg pojedinačna doza)	↔ Elbasvir PIK 1,13 (0,94; 1,37) C_max 1,07 (0,88; 1,29) C₂₄ 1,22 (1,02; 1,45) ↔ Grazoprevir PIK 0,82 (0,68; 0,99) C_max 0,53 (0,37; 0,76) C₂₄ 0,84 (0,71; 0,99)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*SEDATIVI*
Midazolam (2 mg pojedinačna doza)/grazoprevir (200 mg jednom dnevno)	↔ Midazolam PIK 1,34 (1,29; 1,39) C_max 1,15 (1,01; 1,31)	Nije potrebno prilagođavanje doze.
*STIMULANSI*
Modafinil	Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir (indukcija CYP3A ili P-gp-a)	Istovremena primena je kontraindikovana.

Ako se lek Zepatier primenjuje istovremeno sa ribavirinom, informacije koje se odnose na kontracepciju, testiranje na trudnoću, trudnoću, dojenje i plodnost kod primene ribavirina važe i za ovaj kombovani režim lečenja (za dodatne informacije pročitajte Sažetak karakteristika leka koji se istovremeno primjenjuje).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lek Zepatier koristi u kombinaciji sa ribavirinom, žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju da koriste efektivan oblik kontracepcije tokom terapije i još neko vreme nakon završetka terapije.

Trudnoća

Nisu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja leka Zepatier kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti. Budući da se iz ispitivanja reprodukcije na životinjama ne može uvek predvideti odgovor kod ljudi, lek Zepatier se tokom trudnoće može primenjivati samo ako moguća korist za majku opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se elbasvir ili grazoprevir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se elbasvir i grazoprevir izlučuju u mleko. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Zepatier mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu elbasvira i grazoprevira na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva elbasvira ili grazoprevira na plodnost pri većoj izloženosti elbasviru i grazopreviru od one koja se postiže kod ljudi nakon primene preporučene kliničke doze

Malo je verovatno da će lek Zepatier (primenjen samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom) imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je tokom terapije lekom Zepatier prijavljen zamor (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Terapiju lekom Zepatier treba da započne i prati lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom C.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno.

Preporučeni režimi i trajanje terapije su prikazani u Tabeli 1 u nastavku (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza):

Tabela 1: Preporučena terapija lekom Zepatier za lečenje hronične infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom ili bez nje (samo Child-Pugh klasa A)

Genotip HCV-a	Terapija i trajanje terapije
1a	Lek Zepatier tokom 12 nedelja Kako bi se rizik od neuspeha terapije sveo na minimum, treba razmotriti 16-nedeljno lečenje lekom Zepatier zajedno sa ribavirinom^A kod pacijenata sa početnim vrednostima HCV RNK > 800000 i.j./mL i/ili prisutnim specifičnim NS5A polimorfizmima koji uzrokuju najmanje petostruko smanjenje aktivnosti elbasvira.
1b	Lek Zepatier tokom 12 nedelja
4	Lek Zepatier tokom 12 nedelja Kako bi se rizik od neuspeha terapije sveo na minimum, treba razmotriti 16-nedeljno lečenje lekom Zepatier zajedno sa ribavirinom^A, kod pacijenata sa početnim vrednostima HCV RNK > 800000 i.j./mL.

AU kliničkim ispitivanjima, doza ribavirina se određivala prema telesnoj masi (< 66 kg = 800 mg/dan,66 kg do 80 kg = 1000 mg/dan, 81 kg do 105 kg = 1200 mg/dan, > 105 kg = 1400 mg/dan), a primenjivala se podeljena u dve doze, zajedno sa hranom.

Za specifična uputstva za doziranje ribavirina, uključujući prilagođavanje doze, videti Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Pacijente treba uputiti da ako se povraćanje javi tokom 4 sata od primene doze, mogu uzeti dodatnu tabletu do 8 sati pre sledeće doze. Ako se povraćanje javi više od 4 sata od primene doze, nije potrebna dodatna doza.

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Zepatier tokom 16 sati od vremena kada obično uzima lek Zepatier, pacijenta treba savetovati da uzme lek Zepatier što je pre moguće i zatim uzme sledeću dozu leka Zepatier u uobičajeno vreme. Ako je od vremena kada se lek Zepatier obično uzima prošlo više od 16 sati, pacijentu treba reći da NE SME da uzme propuštenu dozu i da sledeću dozu uzme prema uobičajenom rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne smeju da uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Zepatier kod starijih pacijenata (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Oštećenje funkcije bubrega i završni stadijum bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) Nije potrebno prilagođavati dozu leka Zepatier kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Zepatier kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa A). Lek Zepatier je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C) (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).

Bezbednost i efikasnost leka Zepatier nisu ustanovljeni kod pacijenata koji su imali transplantaciju jetre.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Film tablete treba progutati cele, a mogu se uzeti sa hranom ili bez nje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Zepatier kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Iskustvo sa predoziranjem lekom Zepatier kod ljudi je ograničeno. Najveća doza elbasvira bila je 200 mg jednom dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza od 800 mg. Najveća doza grazoprevira bila je 1000 mg jednom dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza od 1600 mg. U tim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, učestalost i težina neželjenih reakcija bile su slične onima prijavljenim u grupama koje su primale placebo.

U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije.

Elbasvir i grazoprevir se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Ne očekuje se da će se elbasvir i grazoprevir ukloniti peritonealnom dijalizom.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Zepatier procenjivana je na osnovu 3 placebo kontrolisana ispitivanja i 7 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 sprovedenih kod približno 2000 ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C i kompenzovanom bolešću jetre (sa cirozom ili bez nje).

U kliničkim ispitivanjima, najčešće prijavljivane neželjene reakcije (više od 10%) su bile zamor i glavobolja. Manje od 1% ispitanika na terapiji lekom Zepatier u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega imalo je ozbiljne neželjene reakcije (bol u abdomenu, tranzitorni ishemijski atak i anemija). Manje od 1% ispitanika na terapiji lekom Zepatier u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega trajno je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija. Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom bila je uporediva sa onom opaženom kod ispitanika bez ciroze.

Kada se elbasvir/grazoprevir ispitivao u kombinaciji sa ribavirinom, najčešće neželjene reakcije kod primene kombinovane terapije elbasvirom/grazoprevirom + ribavirinom bile su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom ribavirina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane kod pacijenata koji su uzimali lek Zepatier bez ribavirina

tokom 12 nedelja. Neželjene reakcije su su klasifikovane u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000) ili veoma retka (< 1/10000).

Tabela 3: Neželjene reakcije identifikovane kod primene leka Zepatier*

Učestalost	Neželjene reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane:
često	smanjen apetit
Psihijatrijski poremećaji:
često	nesanica, anksioznost, depresija
Poremećaji nervnog sistema:
veoma često	glavobolja
često	vrtoglavica
Gastrointestinalni poremećaji:
često	mučnina, dijareja, konstipacija, bol u gornjem delu abdomena, bol u abdomenu, suva usta, povraćanje
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
često	pruritus, alopecija
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
često	artralgija, mialgija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
veoma često	zamor
često	astenija, iritabilnost

*Na osnovu integrisanih podataka prikupljenih kod pacijenata na terapiji lekom Zepatier bez ribavirina tokom 12 nedelja

Opisodabranihneželjenih reakcija

Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza

Promene u odabranim laboratorijskim vrednostima prikazane su u Tabeli 4.

Tabela 4: Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrednostima koja su se pojavila tokom terapije

Laboratorijske vrednosti	*Zepatier^ N = 834 n (%)**
ALT (i.j./L)
5,1-10,0 × GGN† (stepen 3)	6 (0,7%)
>10,0 × GGN (stepen 4)	6 (0,7%)
Ukupni bilirubin (mg/dL)
2,6-5,0 × GGN (stepen 3)	3 (0,4%)
>5,0 × GGN (stepen 4)	0

Na osnovu integrisanih podataka prikupljenih od pacijenata na terapiji lekom Zepatier bez ribavirina tokom 12 nedelja.

†GGN: gornja granica normale prema laboratorijskim testovima.

Kasna povećanja vrednosti ALT-a u serumu

Tokom kliničkih ispitivanja leka Zepatier sa ribavirinom ili bez njega, nezavisno od dužine terapije, kod < 1% (13/1690) ispitanika vrednosti ALT-a porasle su iznad normalnih vrednosti do više od 5 puta iznad GGN-a, obično u 8. nedelji terapije ili nakon nje (srednja vrednost vremena nastupa: 10 nedelja; raspon: 6–12 nedelja). Ta kasna povećanja vrednosti ALT-a obično su bila asimptomatska. Većina kasnih povećanja vrednosti ALT-a se povukla sa nastavkom terapije lekom Zepatier ili nakon završetka terapije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Učestalost kasnih povećanja vrednosti ALT-a bila je veća među ispitanicima sa većom koncentracijom grazoprevira u plazmi (videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i interakcijama sa drugim lekovima). Trajanje terapije nije uticalo na incidencu kasnog povećanja vrednosti ALT-a. Ciroza nije bila faktor rizika za kasno povećanje vrednosti ALT-a. Kod manje od 1% ispitanika na terapiji lekom Zepatier sa ribavirinom ili bez njega došlo je do povećanja vrednosti ALT-a > 2,5–5 puta iznad GGN-a tokom terapije; nijedan ispitanik nije prekinuo terapiju zbog tih povećanja vrednosti ALT-a.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Potražite neki drugi lek

Lekovi po sistemima organa

Top 12 tema

Zepatier

VESTI