Zoledronate PharmaSwiss

Primena koncentrata Zoledronate PharmaSwiss je kontraindikovana kod žena u periodu dojenja i kod pacijenata sa klinički značajnom preosetljivošću na zoledronsku kiselinu, druge bisfosfonate ili bilo koji od ekscipijenasa ovog leka. 

Opšta upozorenja
Treba proveriti da li su pacijenti uneli dovoljnu količinu tečnosti pre primene leka Zoledronate PharmaSwiss. Treba izbegavati prekomernu hidrataciju kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčanog zastoja. Nakon započinjanja terapije lekom Zoledronate PharmaSwiss treba pažljivo pratiti standardne parametre metabolizma povezane sa hiperkalcijemijom kao što su: nivo kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu . Ukoliko se javi hipokalcijemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, treba primeniti kratkotrajnu terapiju suplementima. Pacijenti sa nelečenom hiperkalcijemijom obično imaju izvestan stepen poremećaja bubrežne funkcije, stoga treba pažljivo pratiti funkciju bubrega. Bezbednost i efikasnost primene zoledronske kiseline kod dece nije utvrđena.

Insuficijencija bubrega
Pacijente koji pate od TIH sa vidnim oštećenjem funkcije bubrega treba pregledati i proceniti odnos koristi i rizika terapije lekom Zoledronate PharmaSwiss. Odluku o lečenju pacijenata sa koštanim metastazama u cilju prevencije skeletnih komplikacija treba doneti imajući u vidu da terapijski efekat ovog leka započinje nakon 2-3 meseca.

Kao i kod ostalih bisfosfonata, primena leka Zoledronate PharmaSwiss se dovodi u vezu sa poremećajem renalne funkcije. Faktori koji mogu da povećaju rizik od pogoršanja funkcije bubrega su dehidratacija, prethodno oštećenje funkcije bubrega, višestruki ciklusi primene leka Zoledronate PharmaSwiss i drugih bisfosfonata kao i primena drugih nefrotoksičnih lekova. Iako je rizik smanjen ukoliko se lek Zoledronate PharmaSwiss primenjuje u periodu dužem od 15 minuta, i dalje se može javiti pogoršanje funkcije bubrega. Prijavljeno je pogoršanje funkcije bubrega koje je progrediralo do insuficijencije bubrega i dijalize kod pacijenata nakon primene početne ili pojedinačne doze zoledronske kiseline. Javio se porast serumskog kreatinina i kod nekih pacijenata nakon hronične primene zoledronske kiseline u dozama preporučenim za prevenciju komplikacija na skeletu, mada su ovi porasti retko prijavljeni.

Pre svake doze leka Zoledronate PharmaSwiss, treba proveriti nivo serumskog kreatinina. Nakon započinjanja terapije kod pacijenata sa koštanim metastazama koji imaju blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega, treba primenjivati niže doze od preporučenih. Kod pacijenata kod kojih se javi pogoršanje funkcije bubrega tokom terapije lekom Zoledronate PharmaSwiss, terapiju treba prekinuti. Sa primenom leka Zoledronate PharmaSwiss treba nastaviti samo ukoliko se nivo serumskog kreatinina vrati na vrednost u okviru 10 % od početne vrednosti (videti poglavlje Doziranje i način primene ).

Imajući u vidu potencijalni uticaj bisfosfonata, a samim tim i leka Zoledronate PharmaSwiss na funkciju bubrega i nedovoljan broj podataka o bezbednosti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje se u kliničkim ispitivanjima definiše kao nivo serumskog kreatinina ≥ 400µmol/l ili ≥4,5 mg/dl kod pacijenata sa TIH i ≥ 265µmol/l ili ≥3,0 mg/dl kod pacijenata sa karcinomom i metastazom na kostima) na početku studije i samo ograničen broj farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na početku studije (klirens kreatinina <30 ml/min), primena leka Zoledronate PharmaSwiss se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre
Budući da kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre postoje samo ograničeni podaci o primeni ovog leka, ne postoje posebne preporuke kod ove grupe pacijenata.

Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice je prijavljena kod pacijenata, uglavnom onih sa karcinomom, koji su primali terapiju bisfosfonatima uključujući i Zoledronate PharmaSwiss. Mnogi od ovih pacijenata su primali hemioterapiju i kortikosteroide. Većina ovih slučajeva je povezana sa stomatološkim procedurama poput vañenja zuba. Mnogi su imali znake lokalne infekcije kao što je osteomijelitis. Pre lečenja bisfosfonatima kod pacijenata sa istovremenim faktorima rizika (npr. karcinom, hemioterapija, kortikosteroidi, loša oralna higijena) treba izvršiti stomatološki pregled i sprovesti odgovarajuću preventivu.

Tokom lečenja, pacijenti treba da izbegavaju invazivne stomatološke procedure. Kod pacijenata koji tokom lečenja bisfosfonatima razviju osteonekrozu vilice, stomatološke procedure mogu da pogoršaju stanje. Ukoliko je pacijentu neophodna stomatološka procedura, nema podataka koji govore o tome da li prekid terapije bisfosfonatima smanjuje rizik nastanka osteonekroze vilice. Lekar zasniva klinički sud o lečenju svakog pojedinačnog pacijenta na proceni odnosa koristi i rizika.

Bol u mišićima i kostima
U postmarketniškom iskustvu prijavljen je jak i često onesposobljavajući bol u kostima, zglobovima i/ili mišićima kod pacijenata koji primaju bisfosfonate. Meñutim, takve prijave nisu bile česte. Lek Zoledronate PharmaSwiss (zoledronska kiselina) pripada ovoj grupi lekova. Vreme do prve pojave simptoma iznosilo je od jednog dana do nekoliko meseci nakon započinjanja lečenja. Kod većine pacijenata došlo je do prestanka simptoma nakon prekida terapije. Odreñeni broj pacijenata je dobio ponovne simptome pri ponovnoj primeni istog leka ili nekog drugog leka iz grupe bisfosfonata.

U kliničkim studijama, zoledronska kiselina je primenjivana istovremeno sa uobičajenim antikancerskim agensima, diureticima, antibioticima i analgeticima, bez pojave kliničkih interakcija. Zoledronska kiselina ne pokazuje značajno vezivanje za proteine plazme i ne inhibiše humane P450 enzime in vitro (videti poglavlje  Farmakokinetički podaci ), ali formalne studije kliničkih interakcija nisu izvođene. Savetuje se oprez kada se bisfosfonati primenjuju istovremeno sa aminoglikozidima, jer oba leka mogu imati dodatni efekat, koji dovodi do niskih nivoa kalcijuma u serumu tokom dužeg perioda. Oprez se zahteva i kada se Zoledronate PharmaSwiss primenjuje sa drugim nefrotoksičnim lekovima. Treba obratiti pažnju na mogućnost razvoja hipomagnezijemije tokom lečenja. Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, rizik od pojave disfunkcije bubrega se može povećati kada se bisfosfonati primenjuju intravenski sa talidomidom.

Nema odgovarajućih podataka o primeni zoledronske kiseline kod trudnica. Reproduktivne studije kod životinja su pokazale reproduktivnu toksičnost usled primene zoledronske kiseline (videti poglavlje  Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat. Zoledronate PharmaSwiss ne treba primenjivati tokom trudnoće. Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje mlekom. Zoledronate PharmaSwiss je, stoga, kontraindikovan u periodu dojenja (videti poglavlje  Kontraindikacije).

Nisu izvoñene studije o uticaju leka na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Zoledronate PharmaSwiss mogu da koriste samo lekari koji imaju iskustva u intravenskoj primeni bisfosfonata.
Zoledronate PharmaSwiss koncentrat ne treba mešati infuzionim rastvorom koji sadrži kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringer rastvor i treba ga primenjivati samostalno putem posebnog infuzionog seta. 

Prevencija skeletnih komplikacija kod pacijenata sa uznapredovalom malignom bolešću koja uključuje kosti

Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza u prevenciji skeletnih komplikacija kod pacijenata sa sa uznapredovalom malignom bolešću koja uključuje kosti je 4 mg zoledronske kiseline. Koncentrat treba razblažiti uz pomoć 100 ml sterilnog rastvora 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze i primeniti u vidu intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta svake 3 do 4 nedelje.

Pacijenti treba da primaju oralno suplemente kalcijuma od 500 mg i 400 i.j. vitamina D dnevno.

Lečenje TIH

Odrasli i stariji pacijenti 
Preporučena doza za lečenje hiperkalcijemije (serumski kalcijum korigovan albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je 4 mg zoledronske kiseline. Koncentrat treba dalje razblažiti uz pomoć 100 ml sterilnog rastvora 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze i primeniti u vidu intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta. Treba održavati hidriranost pacijenata pre i tokom primene leka Zoledronate PharmaSwiss.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega TIH:
Terapiju lekom Zoledronate PharmaSwiss kod pacijenata sa TIH i teškim oštećenjem bubrega treba razmotriti tek nakon procene koristi i rizika lečenja. U kliničkim studijama, pacijenti su isključivani ukoliko im je klirens kreatinina >400 µmol/L ili > 4,5 mg/dl. Nije bilo potrebe za prilagoñavanjem doze kod pacijenata sa TIH čiji je klirens kreatinina <400 µmol/L ili < 4,5 mg/dl (videti poglavlje Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka .

Prevencija skeletnih komplikacija kod pacijenata sa uznapredovalom malignom bolešću koja uključuje kosti: Pri započinjanju terapije lekom Zoledronate PharmaSwiss kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama kostiju kao posledice solidnog tumora, treba prvo izmeriti serumski kreatinin i klirens kreatinina (CrCl). CrCl se izračunava iz serumskog kreatinina uz pomoć Cockcroft-Gault formule. Zoledronate PharmaSwiss se ne preporučuje pacijenatima koji imaju teško oštećenje bubrega pre započinjanja terapije koje se za ovu populaciju definiše kao CrCl < 30 ml/min. U kliničkim ispitivanjima primene zoledronske kiseline, pacijenti su isključivani ukoliko je klirens kreatinina iznosio >265 µmol/l ili >3,0 mg/dl.

Kod pacijenata sa koštanim metastazama koji imaju blago ili umereno oštećenje bubrega pre započinjanja terapije, koje se definiše za tu populaciju kao CrCl 30-60 ml/min, preporučuje se sledeće doziranje leka Zoledronate PharmaSwiss (videti i poglavlje Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka ) :
Klirens kreatinina na početku terapije(ml/min) Preporučena doza leka
Zoledronate PharmaSwiss *
> 60 4.0 mg
50–60 3.5 mg*
40–49 3.3 mg*
30–39 3.0 mg* 
*Doze se izračunavaju na osnovu target PIK vrednosti od 0,66 (mg•hr/l) (CrCl = 75 ml/min). Očekuje se da smanjene doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega postignu istu vrednost PIK kao i one koje se postižu kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 ml/min.
Nakon započinjanja terapije treba meriti serumski kreatinin pre svake doze leka Zoledronate PharmaSwiss i lečenje treba prekinuti ukoliko doñe do pogoršanja bubrežne funkcije. U kliničkim ispitivanjima pogoršanje bubrežne funkcije se definiše na sledeći način:
- kod pacijenata sa normalnim nivoom serumskog kreatinina na početku terapije (< 1.4 mg/dl ili < 124 µmol/l), povećanje od 0.5 mg/dl ili 44 µmol/l;
- kod pacijenata sa nivoom serumskog kreatinina većim od normalnog na početku terapije (> 1.4 mg/dl ili > 124 µmol/l), povećanje od 1.0 mg/dl ili 88 µmol/l.
U kliničkim ispitivanjima, lečenje primenom zoledronske kiseline se nastavlja samo ukoliko se nivo kreatinina vrati na vrednost u okviru 10 % od početne vrednosti (videti poglavlje 4.4). Primenu zoledronske kiseline treba nastaviti u istim dozama koje su primenjivane pre prekida terapije. 

Uputstva za pripremu smanjenih doza leka Zoledronate PharmaSwiss
Izvući špricem odgovarajući volumen koncentrata koji je potreban na sledeći način:
4.4 ml za dozu od 3.5 mg
4.1 ml za dozu od 3.3 mg
3.8 ml za dozu od 3.0 mg
Datu količinu koncentrata dalje razblažiti u 100 ml sterilnog rastvora 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze.
Dozu treba primeniti u vidu pojedinačne intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta.
Primena zoledronske kiseline kod dece nije proučavana. Stoga ovaj lek ne treba koristiti kod ove populacije dok se ne dobiju podaci o njegovoj primeni kod ove grupe pacijenata.

Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je ograničeno. Pacijente koji su primali veće doze od preporučenih treba pažljivo pratiti, s obzirom na to da je primećena oštećena funkcija bubrega (uključujući insuficijenciju bubrega) i poremećaji nivoa serumskih elektrolita (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcemije, treba primeniti kalcijum glukonat infuziju, ukoliko je klinički indikovano. 

Učestalost neželjenih reakcija pri primeni zoledronske kiseline se uglavnom zasniva na podacima prikupljenim tokom hronične terapije. Neželjene reakcije pri primeni zoledronske kiseline su slične onima prijavljenim usled primene ostalih bisfosfonata i mogu se javiti kod jedne trećine pacijenata. Intravensku primenu najčešće prate simptomi slični gripu kod oko 9% pacijenata, uključujući bol u kostima (9,1%), groznicu (7,2%), umor (4,1%) i ukočenost (2,9%). Povremeni slučajevi artralgije i mijalgije su prijavljeni kod oko 3% pacijenata . Nema podataka o tome da li su ove reakcije reverzibilne.

Često je smanjenje sekrecije kalcijuma putem bubrega praćeno padom serumskih nivoa fosfata (kod oko 20 % pacijenata), koje je asimptomatsko i ne zahteva lečenje. Serumski kalcijum može da padne i do asimptomatskih hipokalcijskih nivoa kod oko 3% pacijenata.

Gastrointestinalne reakcije kao što su mučnina (5,8%) i povraćanje (2,6%) su prijavljene nakon intravenske primene zoledronske kiseline. Povremeno su se javile i lokalne reakcije na mestu infuzije kao što je crvenilo ili otok i/ili bol, kod manje od 1% pacijenata.

Anoreksija je prijavljena kod 1,5% pacijenata lečenih zoledronskom kiselinom. Primećeno je nekoliko slučajeva osipa i priritusa (manje od 1%).

Kao i kod drugih bisfosfonata, prijavljeni su slučajevi konjunktivitisa kod oko 1% pacijenata.
Postoje prijave oslabljene funkcije bubrega (2,3%), iako uzroci mogu biti višestruki.
Na osnovu analiza placebo kontrolisanih studija , prijavljena je teška anemija (Hb< 8,0g/dl) kod 5,2% pacijenata koji su primali zoledronsku kiselinu u odnosu na 4,2% kod placeba.

Sledeće neželjene reakcije su prikupljene na osnovu kliničkih studija nakon hronične primene zoledronske kiseline:

Neželjenea dejstva su svrstana prema učestalosti, i to prvo-najčešće, koristeći sledeću konvenciju:
veoma česta(≥l/10), česta (≥l/100, <1/10), povremena(≥l/l 000, <1/100), retka (≥l/10 000, <1/1 000), veoma retka (<1/10 000), uključujući izolovane slučajeve. 

Poremećaj na nivou krvi i limfnog sistema
Česte: Anemija 
Povremene: Trombocitopenija, leukopenija
Retke: Pancitopenija 

Poremećaji nervnog sistema
Česte: Glavobolja
Povremene: Vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa,hipoestezija, hiperestezija, tremor

Psihijatrijski poremećaji
Povremene: Anksioznost, poremećaji sna
Retke: Konfuzija 

Poremećaji na nivou oka
Česte: Konjunktivitis
Povremene: Zamućen vid
Veoma retke: Uveitis, episkleritis 

Gastrointestinalni poremećaji
Česte: Mučnina, povraćanje, anoreksija
Povremene: Dijareja, konstipacija, bol u stomaku, dispepsija, stomatitis, suva usta 

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremene: Dispneja, kašalj

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremene: Pruritus, osip (uključujući eritematozni i makularni osip), pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Česte: Bol u kostima, mijalgija, artralgija, opšti bol
Povremene: Grčevi u mišićima

Kardiovaskularni poremećaji
Povremene: Hipertenzija, hipotenzija
Retke: Bradikardija 

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
česte: Oštećenje bubrega
povremene: Akutna insuficijencija bubrega, hematurija, proteinurija

Imunološki poremećaji
povremene: Reakcije preosetljivosti
Retke: Angioneurotski edem 

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Česte: Groznica, sindrom sličan gripu (koji podrazumeva umor, ukočenost, malaksalost i crvenilo)
Povremene: Astenija, periferni edem, reakcije na mestu injekcije (koje podrazumevaju bol, iritaciju, oticanje, otvrdnuće), bol u grudima, porast telesne mase

Laboratorijska ispitivanja
Veoma česte: Hipofosfatemija
Česte: Povišen nivo kreatinina u krvi i uree u krvi, hipokalcemija
Povremene: Hipomagnezijemija, hipokalemija 
Retke: Hiperkalemija, hipernatrijemija

U jednoj trogodišnjoj, randomiziranoj, duplo slepoj, kontrolisanoj studiji koja je procenjivala efikasnost i bezbednost primene 5mg zoledronske kiseline jednom godišnje u odnosu na placebo u lečenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali zoledronsku kiselinu 5 mg i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teške atrijalne fibrilacije bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali zoledronsku kiselinu 5 mg i 0,6% (22 od 3862) kod pacijenata koji su primali placebo. Razlike koje su primećene u ovoj studiji nisu se javljale u drugim studijama koje su proučavale primenu zoledronske kiseline, čak ni u onim koje su proučavale primenu zoledronske kiseline 4 mg na 3-4 nedelje kod onkoloških pacijenata. Mehanizam povećane incidence atrijalne fibrilacije u ovoj pojedinačnoj kliničkoj studiji nije poznat.

Postmarketinško iskustvo
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene tokom post marketinškog praćenja primene zoledronske kiseline. Prijavljeni su slučajevi osteonekroze (prvenstveno vilice), najčešće kod pacijenata sa karcinomom koji su lečeni bisfosfonatima uključujući i zoledronsku kiselinu. Mnogi pacijenti su imali znake lokalne infekcije uključujući i osteomijelitis, a većina tih pacijenata su bili onkološki pacijenti koji si imali neku stomatološku operaciju ili vađenje zuba. Osteonekroza vilice se javlja usled velikog broja faktora rizika kao što su: dijagnoza karcinoma, konkomitantna terapija, (npr. hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi) i komorbidna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcije, prethodne bolesti usta). Iako povezanost sa terapijom nije ustanovljena, trebalo bi izbegavati stomatološke operacije jer period oporavka može biti produžen (videti poglavlje  Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka ).

U veoma retkim slučajevima, prijavljene su i sledeće neželjene reakcije: hipotenzija koja dovodi do sinkope ili cirkulatornog kolapsa, najčešće kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika, atrijalna fibrilacija, somnolencija, bronhokonstrikcija, anafilaktičke reakcije/šok i urtikarija. Pošto se ovi izveštaji odnose na populaciju čija veličina se ne može utvrditi i postoji uticaj mnogobrojnih faktora, teško je proceniti uzročnu vezu i stope incidence ovih neželjenih reakcija.