Zoledronic acid Hospira

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Zoledronic acis Hospira (videti listu pomoćnih supstanci u odeljku Lista pomoćnih supstanci).
• Dojenje (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja)

Opšta
Pre primene zoledronske kiseline pacijente treba proceniti kako bi se utvrdilo da li su odgovarajuće hidrirani.

Treba izbegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.

Nakon započinjanja terapije zoledronskom kiselinom treba pažljivo kontrolisati standardne metaboličke parametre povezane sa hiperkalcemijom, kao što su: nivoi kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se pojave hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija). Pacijenti sa nelečenom hiperkalcemijom generalno imaju izvestan stepen poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo kontrolisati funkciju bubrega.

Pacijenti koji koriste lek Zoledronic acid Hospira ne treba istovremeno da dobijaju drugi lek koji sadrži zolendronsku kiselinu, ili druge bisfosfonate, s obzirom da su kombinovani efekti ovih lekova nepoznati.

Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega, neophodno je na odgovarajući način proceniti da li potencijalna korist od terapije zoledronskom kiselinom nadmašuje mogući rizik.

Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 meseca.

Primena zoledronske kiseline je povezana sa slučajevima bubrežne disfunkcije. Faktori kao što su dehidratacija, već postojeće oštećenje bubrega, višestruki ciklusi primene zoledronske kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i upotreba drugih nefrotoksičnih lekova, mogu još više pogoršati funkciju bubrega. Iako je tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se zoledronska kiselina daje u vremenskom periodu ne kraćem od 15 minuta. Posle početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline zabeleženi su slučajevi pogoršanja bubrežne funkcije, progresije do bubrežne insuficijencije i dijalize. Ređe se može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se zoledronska kiselina hronično primenjuje u preporučenim dozama za prevenciju komplikacija na kostima.

Nivo kreatinina u serumu potrebno je određivati pre svake sledeće doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata sa metastazama na kostima, koji imaju blago do umereno oštećenje bubrega, preporučuje se započeti lečenje nižim dozama zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom lečenja, terapiju zoledronskom kiselinom treba prekinuti. Terapija zoledronskom kiselinom sme biti nastavljena tek kada se nivo kreatinina u serumu vrati unutar 10% od njegovih početnih vrednosti. Lečenje zoledronskom kiselinom treba ponovo započeti sa istom dozom koja je primenjivana pre prekida terapije. 

Uzimajući u obzir potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, manjak kliničkih podataka o bezbednosti primene leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (u kliničkim ispitivanjima to su pacijenti sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom čiji je nivo kreatinina u serumu ≥400 µmoL/L ili ≥ 4,5 mg/dL kao i pacijenti sa karcinomom i metastazama na kostima, čiji je nivo kreatinina u serumu ≥ 265 µmoL/L ili ≥ 3,0 mg/dL) na početku lečenja i uzimajući u obzir samo ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega na početku lečenja (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena zoledronske kiseline se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre
Budući da su dostupni samo ograničeni klinički podaci o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre, nema specifičnih preporuka za ovu populaciju pacijenata.

Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice zabeležena je prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom koji su bili na terapiji lekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata su, takođe, primali hemoterapiju i kortikosteroide. Većina opisanih slučajeva bila je povezana sa stomatološkim procedurama poput vađenja zuba. Mnogi su imali znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis.

• Potentnost bisfosfonata (veći rizik nose potentniji bisfosfonati), način primene (veći je rizik kod parenteralne primene) i kumulativna doza
• Karcinom, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, pušenje
• Stomatološke bolesti u anamnezi, loša oralna higijena, parodontopatija, invazivne stomatološke procedure, loše prijanjajuće proteze.

Pre početka terapije bisfosfonatima kod pacijenata sa propratnim faktorima rizika, treba razmotriti potrebu za stomatološkim pregledom uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata.

Ukoliko je moguće, dok su na terapiji, ovi pacijenti treba da izbegavaju invazivne stomatološke procedure. Kod pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, stomatološka operacija bi mogla da pogorša stanje. Nema raspoloživih podataka koji bi ukazivali na to da prestanak terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilice kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat. Procena lekara treba biti zasnovana na kliničkom statusu svakog pacijenta ponaosob, kao i na proceni rizika u odnosu na potencijalnu korist.

Mišićno-skeletni bol
U postmarketinškom iskustvu, opisivani su slučajevi teškog i povremeno onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima, i/ili mišićima kod pacijenata koji su na terapiji zoledronskom kiselinom. Ipak, ovakvi izveštaji su bili retki. Vreme do pojave simptoma je variralo od jednog dana do nekoliko meseci od početka lečenja. Većina pacijenata je imala olakšanje ovih simptoma posle prekida lečenja. Kod manje grupe pacijenata simptomi su se ponovo pojavili kada je zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonat ponovo uveden u terapiju.

Atipične frakture femura
Prilikom terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične subtrohanterične i dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenta koji primaju dugotrajnu terapiju za osteoporozu. Ove transverzalne ili kratke dijagonalne frakture se mogu pojaviti bilo gde na femuru odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog dela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod minimalne traume i neki pacijenti osećaju bol u butini ili preponi, koji je često povezan sa radiološkim nalazom stres fraktura, nedeljama do mesecima pre nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture su obično obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod pacijenata koji su na terapiji bisfosofonatima i koji su imali frakturu vrata femura. Često je prijavljivano sporo zarastanje ovih fraktura. Prekid terapije bisfosofonatima kod pacijenata za koje se se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu procene pacijenta, zasnovane na individualnom odnosu korist /rizik.

Tokom terapije bisfosfonatima pacijente treba savetovati da prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi i svaki pacijent kod koga se jave ovi simptomi se mora pregledati zbog nekompletne frakture femura.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što odgovara esencijalnom „slobodnom“ natrijumu.

Hipokalcemija
Hipokalcemija je zabeležena kod pacijenata lečenih lekom Zoledronic acid Hospira. Srčana aritmija kao i neurološki neželjeni događaji (uključujući napade, ukočenost i tetaniju) su prijavljeni kod slučajeva umerene do teške hipokalcemije. Prijavljeni su i slučajevi teške hipokalcemije koja nekad zahteva hospitalizaciju i može biti životno-ugrožavajuća (videti odeljak Neželjena dejstva).

U kliničkim ispitivanjima, zoledronska kiselina je primenjivana istovremeno sa često korišćenim antikancerskim lekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički značajnih interakcija. Zoledronska kiselina pokazuje slabo vezivanje za proteine plazme i in vitro ne inhibira humane enzime P450 (videti odeljak Farmakokinetički podaci), međutim, sa ovim lekom nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija.

Savetuje se opreznost kad se bisfosfonati primenjuju sa aminoglikozidima, jer istovremena primena ovih lekova rezultuje dodatnim snižavanjem koncentracije serumskog kalcijuma tokom dužeg vremenskog perioda. Treba biti oprezan kad se zoledronska kiselina koristi sa drugim potencijalno nefrotoksičnim lekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da se tokom lečenja razvije hipomagnezijemija.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije kada se zoledronska kiselina koristi u kombinaciji sa talidomidom.

Porast incidence osteonekroze vilice primećen je kod pacijenata koji su istovremeno lečeni zoledronskom kiselinom i antiangiogenim lekovima pa se stoga savetuje oprez kod ovih pacijenata.

Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o primeni zoledronske kiseline u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Nije poznat potencijalni rizik primene kod ljudi. Zoledronsku kiselinu ne treba koristiti u toku trudnoće.

Dojenje
Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mleko. Zoledronska kiselina je kontraindikovana kod žena koje doje (videti odeljak Kontraindikacije).

Fertilitet
Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline su procenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do preteranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, i dovodi do hipokalcemije u periodu okota, kao klasni efekat bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Dodatno su ovi podaci odredili definitivno dejstvo zoledronske kiseline na fertilitet ljudi.

Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost, mogu imati uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili korišćenja mašina. Zbog toga je neophodno biti oprezan kada se zoledronska kiselina koristi u isto vreme tokom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Zoledronsku kiselinu može propisati i davati pacijentima samo lekar iskusan u primeni intravenskih bisfosfonata.

Doziranje
Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti

Odrasli i stariji pacijenti
Za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedelje.

Pacijenti treba, takođe, svakodnevno da dobijaju oralno 500 mg suplemenata kalcijuma oralno i 400 i.j. vitamina D.

Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 meseca.

Terapija hiperkalcemije kod malignih bolesti

Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza u hiperkalcemiji (albuminom korigovan serumski kalcijum ≥ 12,0 mg/dL ili 3,0 mmoL/L) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.

Oštećenja bubrega

Hiperkalcemija usled malignih oboljenja:
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom koja je posledica maligniteta i teškim oštećenjem bubrega zoledronska kiselina se može uvesti u terapiju tek posle procene odnosa koristi i rizika od terapije. U kliničkim ispitivanjima lek nisu dobijali pacijenti sa koncentracijom kreatinina u serumu >400 µmoL/L ili >4,5 mg/dL. Kod pacijenata sa hiperkalcemijom koja je posledica maligniteta i sa koncentracijom kreatinina u serumu < 400 µmoL/L ili < 4,5 mg/dL, nije neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Prevencija komplikacija na skeletu kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti:
Kada se zoledronska kiselina uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima poreklom od solidnih tumora, neophodno je odrediti koncentracije kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu koncentracije kreatinina u serumu pomoću Cockcroft-Gault formule. Zoledronska kiselina se ne preporučuje pacijentima koji imaju teško oštećenje bubrega pre započinjanja terapije, a koje se u ovoj populaciji definiše kao CLCr < 30 mL/min. U kliničkim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom bili su isključeni pacijenti kod kojih je koncentracija kreatinina u serumu >265µmoL/L ili >3,0 mg/dL.

Kod pacijenata sa metastazama na kostima i blagim do umerenim oštećenjem bubrega, pre započinjanja terapije, koja se za ovu populaciju definiše kao CLCr 30-60 mL/min, preporučuje se primena zoledronske kiseline u sledećim dozama (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):

Početne vrednosti klirensa kreatinina (ml/min) Preporučena doza zoledronske kiseline
> 60  4,0 mg zoledronske kiseline
50-60 3,5 mg* zoledronske kiseline
40-49 3,3 mg* zoledronske kiseline
30-39 3,0 mg* zoledronske kiseline
*Doze se računaju u odnosu na ciljne vrednosti PIK-a od 0,66 (mg•h/L) (CLCr = 75 mL/min). 

Redukovane doze za pacijente sa oštećenjem bubrega izražene su tako da se očekuje da postignu isti PIK kao što je kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 mL/min.

• za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu (<1,4 mg/dL odnosno < 124 µmoL/L), porast od 0,5 mg/dL ili 44 µmoL/L;
• za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u serumu (>1,4 mg/dL ili > 124 µmoL/L), porast od 1,0 mg/dL ili 88 µmoL/L.

U kliničkim studijama, zoledronska kiselina je ponovo uključivana u terapiju tek kada su se vrednosti kreatinina vratile na nivo koji je do 10% veći od početnih vrednosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Zoledronska kiselina se daje u istim dozama kao i pre prekidanja terapije.

Način primene
Intravenska primena.

Zoledronic acid Hospira, 4 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, dalje se razblažuje sa 100 mL (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka), i daje kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega, preporučuju se redukovane doze zoledronske kiseline (videti deo ″Doziranje″ i odeljak Rok upotrebe).

Uputstva za pripremanje redukovanih doza zoledronske kiseline
Izvucite potrebnu količinu koncentrata (4mg/5mL), na sledeći način:
4,4 mL za dozu od 3,5 mg
4,1 mL za dozu od 3,3 mg
3,8 mL za dozu od 3,0 mg
Izvučena količina koncentrata se mora zatim razblažiti sa 100 mL sterilnog rastvora 0,9% NaCl ili 5% rastvora glukoze. Doza se mora dati u jednokratnoj infuziji u trajanju od 15 minuta.

Lek Zoledronic acid Hospira se ne sme mešati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se daje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.

Pacijenti moraju biti dobro hidrirani pre i nakon primene leka Zoledronic acid Hospira. 

Bezbednost i efikasnost primene zoledronske kiseline kod dece starosti 1 do 17 godina nisu utvrđene.
Podaci koji su trenutno dostupni su opisani u odeljku odeljku  Farmakodinamski podaci, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je ograničeno. Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili doze više od preporučenih (videti odeljak Doziranje i način primene), treba pažljivo kontrolisati pošto su uočeni poremećaji bubrežne funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji koncentracije serumskih elektrolita (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum).
U slučaju hipokalcemije, treba primeniti infuziju kalcijum-glukonata kada je klinički indikovano.

Sažetak bezbednosnog profila
U okviru tri dana od primene zoledronske kiseline, često je prijavljivana reakcija akutne faze, sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor, artralgiju, mijalgiju i ukočenost; ovi simptomi obično nestaju tokom narednih nekoliko dana (videti opis izabranih neželjenih reakcija).

Navedeni su važni identifikovani rizici pri primeni zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama: oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcemija, neželjeni događaji vezani za oko, atrijalna fibrilacija, anafilaksa. Učestalost za svaki određeni rizik je prikazana u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija i postmarketinških izveštaja, i prate uglavnom hroničnu terapiju zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg:

Tabela 1
Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najčešćih, koristeći sledeću konvenciju:
veoma česte (≥l/10), česte (≥l/100, <1/10), povremene (≥l/l000, <1/100), retke (≥l/10000, <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česte: anemija
Povremene: trombocitopenija, leukopenija
Retke: pancitopenija

Imunološki poremećaji
Povremene: reakcija preosetljivosti
Retke: angioneurotski edem

Psihijatrijski poremećaji
Povremene: anksioznost, poremećaj spavanja
Retke: konfuzija

Poremećaji nervnog sistema
Česte: glavobolja
Povremene: vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija, hiperestezija, tremor, somnolencija
Veoma retke: napadi, ukočenost i tetanija (posledica hipokalcemije )

Poremećaji na nivou oka
Česte: konjuktivitis
Povremene: zamagljen vid, skleritis i orbitalna inflamacija
 Veoma retke: uveitis, episkleritis

Srčani poremećaji
Povremene: hipertenzija, hipotenzija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija koja vodi u sinkopu ili cirkulatorni kolaps
Retke: bradikardija
Veoma retke: srčana aritmija (posledica hipokalcemije)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremene: dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija
Retke: intersticijalna bolest pluća

Gastrointestinalni poremećaji
Česte: mučnina, povraćanje, anoreksija
Povremene: dijareja, konstipacija, abdominalni bol, dispepsija, stomatitis, suvoća usta

Poremećaji na na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremene: svrab, osip (uključujući eritematozni i makulozni osip), pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Česte: bol u kostima, mijalgija, artralgija, opšti bol
Povremene: grčevi u mišićima, osteonekroza vilice

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Česte: poremećaj funkcije bubrega
Povremene: akutna bubrežna insuficijencija, hematurija, proteinurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Česte: groznica, sindrom sličan gripu (uključujući zamor, ukočenost, slabost i crvenilo)
Povremene: astenija, periferni edem, reakcije na mestu ubrizgavanja (uključujući bol, iritaciju, otok, induraciju), bol u grudima, porast telesne mase, anafilaktička reakcija/šok, urtikarija

Laboratorijska ispitivanja
Vrlo česte: hipofosfatemija
Česte: porast nivoa kreatinina i ureje u krvi, hipokalcemija
Povremene: hipomagnezijemija, hipokalijemija
Retke: hiperkalijemija, hipernatrijemija

Opis izabranih neželjenih reakcija

Poremećaj bubrežne funkcije

Zoledronska kiselina je povezana sa izveštajima o bubrežnoj disfunkciji. Pri analizi bezbednosnih podataka poreklom iz ispitivanja primene zoledronske kiseline u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, može se zaključiti da je učestalost oštećenja renalne funkcije, neželjene reakcije za koju se sumnja da je povezana sa primenom zoledronske kiseline, bila kao što sledi: kod multiplog mijeloma (3,2%), kod karcinoma prostate (3,1%), kod karcinoma dojke (4,3%), kod tumora pluća i drugih solidnih tumora (3,2%).

Faktori koji mogu da povećaju potencijalno pogoršanje bubrežne funkcije uključuju: dehidrataciju, prethodno postojeće bubrežno oštećenje, višestruku terapiju zoledronskom kiselinom ili drugim bisfosfonatima, kao i istovremenu primenu nefrotoksičnih lekova ili davanje leka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je preporučeno. Pogoršanje bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize su prijavljeni kod pacijenata posle početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze (primarno vilice) opisivani su, pre svega kod pacijenata sa karcinomom koji su lečeni lekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina izveštaja se odnosi na pacijente sa karcinomom nakon vađenja zuba ili druge oralne hirurgije. Osteonekroza vilice ima višestruke dokumentovane faktore rizika uključujući dijagnozu karcinoma, terapiju koja se primenjuje istovremeno
(napr. hemoterapiju, radioterapiju, kortikosteroide) i komorbiditetna stanja (napr. anemija, koagulopatije, infekcije, postojeće bolesti usta). Iako nije utvrđena uzročna veza, uputno je da se izbegava oralna hirurgija pošto oporavak može biti produžen (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). 

Atrijalna fibrilacija
U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji kojom je procenjena efikasnost i bezbednost primene 5 mg zoledronske kiseline primenjivane jednom godišnje nasuprot placebu u terapiji postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Nesrazmera uočena u ovom ispitivanju nije bila uočena u drugim kliničkim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom, uključujući ona u kojima je kod onkoloških pacijenata primenjivano 4 mg zoledronske kiseline svake 3-4 nedelje. Mehanizam koji stoji u pozadini povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze
Ova neželjena reakcija na lek sastoji se od grupe simptoma koji uključuju groznicu, mijalgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju i artralgiju. Vreme početka je ≤3 dana posle infuzije zoledronske kiseline, i ova reakcija se takođe opisuje kao simptomi ’’slični gripu’’ ili simptomi ’’posle doze’’.

Atipični prelomi butne kosti
Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su sledeće neželjene reakcije (učestalost retka): atipični subtrohanterični i dijafizalni prelomi butne kosti (klasna neželjena reakcija bisfosfonata).

Neželjene reakcije povezane sa Hipokalcemijom
Hipokalcemija je važan identifikovani rizik kod primene zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda kliničkih ispitivanja i prijavljenih post-marketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji potvrđuju vezu između terapije zoledronskom kiselinom, hipokalcemije, i sekundarno razvoja srčanih aritmija. Osim toga, postoje dokazi o povezanosti hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja prijavljenih u ovim slučajevima, uključujući: epileptične napade, ukočenost i tetaniju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Prijavljivanje sumnje na neželjene reakcije
Nakon registracije leka, prijavljivanje sumnje na pojavu neželjenih reakcija je veoma važno. Time se produžava praćenje odnosa korist/rizik prilikom primene leka. Od zdravstvenih radnika se očekuje da prijave svaku sumnju na pojavu neželjene reakcije na lek, Nacionalnom centru za farmakovigilancu ALIMS-a:

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS)
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Tel: +381 11 3951 145
Faks: +381 11 3951 130
E-mail: [email protected]